接續：
誰設計、製造了新冠病毒（二 中）
誰設計、製造了新冠病毒（二 中）續
新冠病毒S1/S2處（S蛋白S1、S2亞基交界處）的“RRAR”furin酶切位點不是自然演化（自然變異或自然重組）產生的，它是借鑑MHV-JHM（一種小鼠肝炎病毒）、MHV-3、FIPV（貓傳染性腹膜炎病毒）等高致病性、高致死率病毒S1/S2處的“RRARR”furin酶切位點，人為設計、人為引入的。
新冠病毒S1/S2處的“PRRA”插入及“RRAR”furin酶切位點
誰設計了新冠病毒的furin酶切位點？
本文將展示多組證據，這些證據指示着同一個結論：新冠病毒S1/S2處的“RRAR”furin酶切位點，極有可能是北卡羅來納大學教堂山分校微生物學和免疫學院流行病學系教授，冠狀病毒“合成之父”，冠狀病毒功能增益改造狂人，現美國國家科學院院士Ralph S. Baric（拉爾夫·S·巴里克）設計、引入的。
不只是furin酶切位點，Ralph S. Baric的研究內容、論文還與新冠病毒的其它多項結構、特性存在極為直接的重大關聯。
由“新冠病毒與拉爾夫·巴里克的不解之緣（一）”一文可知，Ralph S. Baric也是新冠病毒“逆轉錄RNA為cDNA並整合入人體DNA”特性的第一設計嫌疑人；
由“連繫新冠病毒與Ralph S. Baric的雙紐帶（上）、（中）、（下）”等文章可知，Ralph S. Baric同時還是新冠病毒RBD關鍵氨基酸（決定冠狀病毒的ACE2結合能力、細胞進入能力和宿主範圍）的最大設計嫌疑人。
由“新冠病毒溯源八問（上）”等文章可知，新冠病毒還有一組獨一無二的能力，它集免疫破壞、免疫屏蔽、免疫逃避、免疫抑制、免疫干擾等宿主免疫對抗機制於一身，沒有任何一種其它冠狀病毒，沒有任何一種非冠狀病毒具備如此全面的免疫對抗機制！這是新冠病毒又一組極為明顯的人為設計特徵，Ralph S. Baric也極有可能是這組免疫對抗機制的設計者或聯合設計者，稍後我們將展示具體的證據：在生態健康聯盟2018年組織的Defuse Project中，Ralph S. Baric（團隊）不僅負責furin酶切位點插入研究，而且同時還領導靶向免疫增強工作（Prof. Baric, Univ.N.Carolina, will lead targeted immune boosting work）。
Ralph S. Baric與新冠病毒諸多結構、特性的重大關聯（furin酶切位點、逆轉錄RNA為cDNA並整合入人體DNA、RBD關鍵氨基酸、全面的宿主免疫對抗機制等等），不可能全都是巧合，新冠病毒也不可能獨獨與Ralph S. Baric一人同時發生如此之多的巧合。它們不是巧合，它們是如下結論的鐵證：Ralph S. Baric就是新冠病毒的核心設計者！
下面將展示五組furin酶切位點相關的證據。與新冠病毒其它結構、特性相關的，指證Ralph S. Baric設計、製造新冠病毒的證據，已在或將在本系列其它文章中展示。
I Ralph S. Baric、小鼠肝炎病毒、“RRARR”酶切位點
不晚於2000年11月，Ralph S. Baric領導的小組發明了基於基因序列合成冠狀病毒的反向遺傳平台，並使用該平台合成了豬傳染性胃腸炎病毒TGEV（Transmissible GastroEnteritis Virus）。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC110934/
這是科學界首次人工合成冠狀病毒。TGEV是一種α譜系冠狀病毒。
反向遺傳平台的基本功能特點是，只要知道冠狀病毒的基因序列，就可合成序列對應的冠狀病毒cDNA、RNA，並通過病毒RNA在培養細胞中復活病毒毒株。用於合成病毒的基因序列可以是已知冠狀病毒的基因序列，也可以是人為設計的基因序列（甚至可以是用多個基因序列拼合出的基因序列）。反向遺傳平台不僅可以克隆已知冠狀病毒，還可以無痕跡地靈活改造冠狀病毒，它一定程度上將冠狀病毒的改造工作簡化為基因序列文本的編輯、設計（替換、修改、拼裝）。
2002年11月前，Rralph S. Baric 領導的一個小團隊第二次使用反向遺傳平台合成冠狀病毒，這一次合成的是MHV-A59（小鼠肝炎病毒A59株系）。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC136593/
MHV（Mouse Hepatitis Virus，小鼠肝炎病毒）屬於冠狀病毒β譜系A支系，新冠病毒（、SARS病毒及眾多SARS-like蝙蝠冠狀病毒）屬於β譜系B支系。MHV-A59是一個毒性較強的MHV株系。
MHV-A59和新冠病毒有一個結構共同點：它們S蛋白S1/S2處都有Furin酶切位點。MHV-A59 S1/S2處的複合酶切組合是“RRAHR”（精氨酸-精氨酸-丙氨酸-組氨酸-精氨酸，包含基本furin酶切組合“RAHR”，furin酶切組合的模式是“RXXR”），新冠病毒S1/S2處的furin酶切組合是“RRAR”。
小鼠是最常用的實驗室動物，小鼠肝炎病毒（MHV）是科學界研究最頻繁的動物病毒。小鼠肝炎病毒有超過25個株系，其中最受關注、被研究最多的三個株系是MHV-JHM（也叫MHV-4）、MHV-3、MHV-A59。MHV-JHM和MHV-3是毒性最強、次強的MHV株系，它們對BALB/c小鼠（白變種實驗室小鼠）的感染致死率接近100%。
MHV-JHM、MHV-3的強大致病能力與它們的酶切結構有關。這兩種病毒S1/S2處都有一個“RRARR”（精氨酸-精氨酸-丙氨酸-精氨酸-精氨酸）酶切位點，這一複合酶切組合包含兩個基本furin酶切組合“RRAR”和“RARR”。非常“巧合”的是，前者“RRAR”恰恰就是新冠病毒S1/S2處的furin酶切組合。
在β譜系B支系的眾多冠狀病毒中，S1/S2處有furin酶切位點的病毒只有一種，就是新冠病毒。也就是說，新冠病毒S1/S2處的furin酶切位點結構在其近親病毒中是獨一無二的。
在新冠病毒出現前，S1/S2處具有“RRAR”或“RRARR”酶切位點的冠狀病毒有三種（類），除MHV-JHM、MHV-3外，某些貓傳染性腹膜炎病毒（Feline Infectious Peritonitis Virus，FIPV）病毒株S1/S2處的複合酶切組合也是“RRARR”。這些FIPV病毒對貓是極其致命的，一年內的感染致死率幾乎絕對100%。MHV與新冠病毒同處冠狀病毒β譜系，但分屬A、B兩支系；FIPV與新冠病毒的關係更遠，它屬於冠狀病毒α譜系，與前面提到的豬傳染性胃腸炎病毒TGEV同譜系。
雖然同屬冠狀病毒β譜系，但MHV與新冠病毒親緣關係極遠，結構差異極大。
註：
新冠與MHV-JHM，
二者全基因組序列僅有23%具有可比對性（即二者77%的序列幾無相似之處），23%的可比對部分的一致性僅為66.79%；
二者S蛋白aa（amino acid，氨基酸）序列92% 可比對，但可比對部分的一致性僅為36.65%。
新冠與MHV-3，
二者全基因組序列僅有24%可比對，24%可比對部分的一致性僅為66.27%；
二者S蛋白aa序列91%可比對，但可比對部分的一致性僅為37.42%。
親緣關係極遠，結構差異極大的MHV-JHM、MHV-3 、FIPV S1/S2處的“RRARR”酶切組合中的“RRAR”為什麼會出現在新冠病毒S1/S2處？這不是自然演化的結果，不是自然變異的巧合；有人借鑑了這三種病毒的強力致病結構，將之設計、應用到了新冠病毒中。
使用反向遺傳平台合成冠狀病毒是基於基因序列的。合成過MHV-A59的Ralph S. Baric對其 S1/S2處的furin酶切位點肯定一清二楚；對毒性最強，知名度不亞於MHV-A59的MHV-JHM、MHV-3 這兩種小鼠肝炎病毒S1/S2處的“RRARR”酶切位點及其強大致病作用，Ralph S. Baric肯定也瞭如指掌。
當然，MHV-A59、MHV-JHM、MHV-3三種病毒，及後二種病毒S1/S2處的“RRARR”酶切位點在病毒學界是廣為人知的，可能借鑑“RRARR”並將其中的“RRAR”設計、應用到新冠病毒S1/S2處的病毒學家大有人在，不只Ralph S. Baric一人。
我們需要看進一步的證據。
II Baric2016年對未來病毒酶切特性的預測
2016年3月14日，Ralph S. Baric領導的團隊在PNAS（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，美國國家科學院院刊）上發表了如下論文：
SARS-like WIV1-CoV poised for human emergence
（類SARS冠狀病毒WIV1-CoV有產生人類流行疫情的潛在危險）
https://www.pnas.org/content/113/11/3048
奧巴馬功能增益研究暫停令（2014年10月17日）頒布後，經Ralph S. Baric要求，其團隊兩項SARS相關的功能增益改造研究得到NIH（美國國立衛生研究院）特批，獲准繼續實施，其中一項（嵌合）改造研究後來發表為上述2016年3月的PNAS論文；另一項嵌合改造研究則發表為更為著名的2015年11月9日的Nature Medicine論文：
https://www.nature.com/articles/nm.3985
有必要對2015年11月的Nature Medicine論文多羅嗦幾句。
由於石正麗及其團隊成員葛行義列名了這一論文的作者，該論文常被指鹿為馬，說成是石正麗團隊發表的論文。實際情況如何呢？應Ralph S. Baric的要求，石正麗為該研究提供了嵌合的原材料之一--SHC014（一種有ACE2結合能力和人體細胞進入能力的特殊蝙蝠冠狀病毒）的S蛋白基因序列；同時，葛行義向Baric提供了2013年10月30日石正麗團隊Nature論文（葛行義為論文第一作者）
https://www.nature.com/articles/nature12711
中的一項WIV1（另一種有ACE2結合能力和人體細胞進入能力的特殊蝙蝠冠狀病毒）假病毒實驗資料，該實驗被Ralph S. Baric的2015年論文援引為SHC014病毒實驗的對照實驗）。因為提供了病毒原材料和2013年的實驗資料，葛行義、石正麗分別被（禮節性地）列名為2015年論文的第9作者和第14作者（該論文最末位最次要的作者）。實際上，石正麗、葛行義只是提供了原材料和過往的實驗資料，二人並未參加該項嵌合改造研究。
回歸2016年3月的PNAS論文。該研究以WIV1的S蛋白和SARS-CoV MA15的骨架為原材料，基於兩者基因序列的嵌合序列，使用反向遺傳平台合成了一種嵌合病毒WIV1-MA15，同時合成了WIV1的病毒克隆，論文稱之為WIV1-CoV。
註：2015、2016兩篇論文都是用SARS-CoV MA15的骨架與蝙蝠冠狀病毒的S蛋白做嵌合，2015年論文用的蝙蝠冠狀病毒是SHC014，2016年論文用的是WIV1。
關於WIV1的一些背景說明。WIV1（及SHC014）是少數幾種有ACE2結合能力即人體細胞進入能力的特殊蝙蝠冠狀病毒；絕大多數蝙蝠冠狀病毒沒有ACE2結合能力，人體細胞進入能力。WIV1、SHC014等少數蝙蝠冠狀病毒雖然有人體細胞進入能力，但它們不會使人體產生臨床疾病症狀，並會自行從人體中消失。所有已知的蝙蝠冠狀病毒都沒有人體致病能力。不過，某些蝙蝠冠狀病毒如WIV1能使實驗室小鼠產生一定疾病症狀。
還有一點需要強調，WIV1也是一種與新冠病毒高度相關的病毒，它也是新冠設計者的最重要借鑑、參照對象之一。WIV1 的S蛋白（或者說S蛋白RBD）具有強大的跨物種ACE2結合能力，它賦予了WIV1強大的跨物種細胞進入能力。新冠病毒RBD的五個關鍵氨基酸是參照WIV1的RBD五個關鍵氨基酸，通過氨基酸復用和等效替換設計而成的。這一參照設計賦予了新冠病毒極其強大的跨物種感染、傳播能力。
新冠病毒RBD關鍵氨基酸的設計情況及與WIV1 RBD關鍵氨基酸的關聯可參考“連繫新冠病毒與Ralph S. Baric的雙紐帶（上）、（中）、（下）”等文章。
關於SARS-CoV MA15的背景說明。SARS病毒對人類是致命的，但它對小鼠的致病力卻很弱，SARS流行毒株不會使年輕的實驗小鼠產生臨床疾病症狀。2007年，Ralph S. Baric 等人在年輕BALB/c小鼠（白變種實驗室小鼠）呼吸道中通過15次連續傳代，培養出了一種對小鼠有強大致死力的SARS病毒小鼠適應性變異體，它可使年輕的被感染BALB/c 小鼠在3-5天內100%死亡。這一對小鼠極其致命的SARS病毒實驗室變異體被命名為SARS-CoV MA15（MA：Mouse-Adapted ），其培養、產生過程發表在以下論文中：
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.0030005
言歸正傳。2016年論文實驗證明：
a) WIV1-MA15、WIV1-CoV都有跨物種感染能力，它們能強烈感染靈長類動物的Vero E6細胞（非洲綠猴腎細胞），能強烈感染人類呼吸道原代上皮細胞(HAE，human airway epithelial cell，分離自供體肺分叉上方的氣道上皮) ，並在細胞內大量複製，它們在這兩類細胞中的複製滴度與SARS-CoV流行病毒株相當。
b) WIV1-MA15、WIV-CoV也能感染實驗小鼠，並在小鼠氣道和肺中複製，不過，它們對BALB/c小鼠的致病力遠弱於SARS-CoV MA15，它們不會使較年輕的實驗小鼠（10周齡）致死或體重顯著減輕；
c) 然而，當將普通實驗小鼠換成表達人類ACE2的轉基因小鼠（其肺、腦、肝、腎和胃腸道等部位的細胞跨膜受體--鼠ACE2被轉基因為hACE2，即human ACE2）時，WIV1-CoV在小鼠肺中的複製滴度提高了100倍；同時，小鼠的症狀顯著加重，部分10-20周齡的被感染小鼠體重減輕超過10%，並因WIV1-CoV在大腦中的強大複製而患上了致命的腦炎，到第7天時，約50%的被感染小鼠死亡。
註：這一實驗結果表明，WIV1的刺突蛋白及RBD極為適合結合hACE2。事實上，WIV1不僅刺突蛋白極為適合結合hACE2，極為適合感染人體細胞，它還兼具非常強大的跨物種細胞進入、感染能力，這是Ralph S. Baric參照WIV1的RBD關鍵氨基酸設計新冠病毒RBD關鍵氨基酸的原因所在。
d) 嵌合病毒WIV1-MA15對小鼠的致病力強於WIV1-CoV，這說明來自SARS-CoV MA15的病毒骨架比WIV1的病毒骨架毒性（致病能力）強（WIV1有人體細胞進入、感染能力，但沒有人體致病能力，它同時只能使普通的未轉基因的小鼠產生較輕疾病症狀。WIV1對於功能增益改造的價值在於它的刺突蛋白和RBD，在於把它的刺突蛋白和RBD嫁接、用於有人類致病力的病毒骨架）。
e) SARS單克隆抗體可有效治療WIV1-MA15感染，但SARS疫苗對WIV1-MA15感染沒有療效，並有顯著副作用。
以上是對論文內容的順帶介紹，本文要關注的重點其實是論文“Discussion”部分中的如下文字：
Whereas the receptor binding domain had garnered the most interest, changes in the remaining portion of S1 as well as the S2 portion of spike may also play a critical role in facilitating CoV infection, transmission, and/or pathogenesis (20). Differences in these regions of spike may yield increased protease targeting, enhanced spike cleavage, and/or expanded tropism leading to more robust infection for the epidemic SARS strains.
譯文：
儘管受體結合域（Receptor Binding Domain，RBD）引起了人們最大的興趣，但S1亞基的其它部分（RBD是S蛋白S1亞基的一部分），以及Spike（刺突蛋白，S蛋白）S2亞基的變化也可能在促進CoV（coronavirus，冠狀病毒）感染、傳播、且/或致病中發揮關鍵作用。這些Spike區域的差異（自然變異造成的差異或人為改造產生的差異）可能會增強蛋白酶的靶向（性），增進刺突蛋白的切割，且/或擴大的嗜性，使流行性SARS毒株感染能力更強烈（健全）。
從功能增益研究的角度看，這段話實際上提出了增強、完善SARS病毒感染能力的病毒改造方向、建議和對改造成效果的預測，即，通過改造刺突蛋白RBD外的其它部分，包括改造S1亞基RBD外部分及S2亞基，可以獲得以下改造效果：
a) 使刺突蛋白更有靶向性（針對性、目的性）地與蛋白酶發生作用；
b) 增進刺突蛋白的切割（被蛋白酶水解切割）；
c) 使病毒的細胞嗜性、感染向性擴大（可感染的細胞類型範圍擴大），使病毒可侵害的組織、器官範圍擴大。
改造效果b)、c)的含義相對明確。效果a) “與蛋白酶作用的靶向（性）”可能有兩種解讀：
解讀之一，是指刺突蛋白與ACE2受體的結合更有針對性。ACE2：Angiotensin Converting Enzyme2，血管緊張素轉換酶2，ACE2受體本身就是細胞膜上的一個跨膜蛋白酶；
解讀之二，是指使刺突蛋白可被更特定的蛋白酶水解切割，如furin蛋白酶。
令人驚奇的是，2016年論文預測的上述三項病毒改造效果，在3年後出現的新冠病毒中全都應驗實現了！而且，它們都是刺突蛋白RBD區域外的結構改變所賦予的。
新冠病毒的刺突蛋白整體為三關節式鉸鏈結構，這一結構使其能夠靈活地變換姿態、變換方向，或彎曲或挺直，或收縮或伸展，或傾斜（甚至倒伏或躺臥）或直立。這樣的三關節式鉸鏈結構在其它病毒中從未報道過，新冠病毒刺突蛋白的擴展性、靈活性可能是史無前例的。
https://science.sciencemag.org/content/370/6513/203
新冠病毒刺突蛋白髖、膝、踝三關節式絞鏈結構示意圖
（三關節式鉸鏈結構使）刺突蛋白前端的RBD平時可以處於倒伏、躺臥狀態，這一姿態可以非常有效地隱蔽RBD，逃避免疫系統的搜索、攻擊，逃避人類抗體或抗體藥物的結合；在需要時，RBD又可以直立、暴露出來，以便接觸、結合ACE2受體。這正是刺突蛋白與ACE2受體作用、結合的針對性、目的性（改造效果a的第一種解讀）在新冠病毒中的應驗。
https://www.pnas.org/content/117/21/11727
新冠病毒刺突蛋白RBD倒伏以免疫逃避（逃避抗體結合），直立以結合ACE2受體示意圖
三關節式鉸鏈結構還使新冠刺突蛋白及前端的RBD能以不同的高度、角度、姿態，靈活、多樣地，更自由、高效地接觸、結合ACE2受體。
三關節式鉸鏈使刺突蛋白（RBD）與ACE2的接合更自由、靈活、高效
由於具備S1/S2處的“RRAR”（更完整地說是“PRRAR”，“RRAR”之前的脯氨酸P可增進膜融合）furin酶切位點，完成受體結合後，新冠刺突蛋白可在細胞膜表面被furin蛋白酶水解切割；S1亞基（受體結合亞基）切割脫落後，S2亞基（膜融合亞基）得以暴露到細胞膜面前，S2亞基所含的融合肽將使病毒包膜與細胞膜發生膜融合；二膜融合後，病毒包膜內的RNA將釋放到細胞內，病毒複製將第一時間開始。S1/S2處的“RRAR”（或者說“PRRAR”）酶切位點賦予新冠病毒的在細胞表面與細胞膜直接膜融合的感染方式，比之SARS病毒的內吞感染方式（先“囫圇吞棗”整體內吞到細胞中，內吞後，病毒包膜再與內吞體膜或溶酶體膜發生膜融合以釋放RNA）效率高100~1000倍。
新冠病毒S1/S2處的“RRAR”或“PRRAR”furin酶切位點使2016年論文“增進刺突蛋白的切割”（效果b及效果a的解讀二）的改造效果預測也在新冠中應驗和實現了。
furin蛋白酶在脊椎動物的器官、組織中廣泛存在，它存在的廣泛性和均衡性超過了新冠病毒使用的主要受體ACE2；S1/S2處“RRAR”或“PRRAR”賦予新冠的細胞表面直接膜融合釋放RNA的強悍感染效率及furin蛋白酶的廣泛存在性，極大地增強、加劇了新冠病毒的泛器官、泛組織感染、擴散、侵害能力。這一結構還賦予了新冠病毒殺死淋巴細胞，破壞免疫系統的一定能力，它可能還賦予了新冠病毒破壞、穿透血腦屏障，感染、損傷大腦和神經系統的能力。這正是2016年論文改造效果c（細胞嗜性擴大）預測的應驗和實現。
Ralph S. Baric2016年功能增益研究論文中的三項病毒改造預測，在新冠病毒中全都應驗實現了，這難道又是巧合嗎？
III Baric與Defuse項目中的furin酶切位點插入研究
2017年12月19日，川普共和黨政府撤銷了奧巴馬禁令（奧巴馬政府2014年10月17日頒布的SARS、MERS、流感相關的功能增益研究暫停令，它實際上仍然允許美國科學家通過特批開展功能增益改造研究），全面重啟了美國危險病原體功能增益改造研究，重新為從事危險病原體功能增益研究的美國科學家提供聯邦資金，以資助、支持相關研究。
參見：
US government lifts ban on risky pathogen research（美國政府解除了危險病原體研究禁令）
https://www.nature.com/articles/d41586-017-08837-7
大約同一時期，美國國防部高級研究計劃局（Defense Advanced Research Projects Agency，DARPA）啟動了一項名為Defuse的冠狀病毒改造研究計劃，將之委託給生態健康聯盟（該聯盟以非政府機構形式為美國政府工作，包括干髒活，是美國政府病毒研究的代理組織者，美國政府病毒研究資金的分發白手套）組織實施。2018年3月下旬，生態健康聯盟將草擬完成的Defuse計劃書提交DARPA審批，同時申請1400萬美元的項目研究經費。
下面是生態健康聯盟主席彼得·達薩克（Peter Daszak）和幕僚長阿列克謝·切姆拉（Aleksei Chmura）向DARPA提交Defuse項目計劃書並申請研究經費的email截圖。
Defuse項目Title全稱為Project DEFUSE: defusing the threat of bat-borne coronaviruses（DEFUSE 項目：化解蝙蝠傳播的冠狀病毒的威脅）
必須指出，儘管少數蝙蝠冠狀病毒有hACE2結合能力和人體細胞進入能力，但從未發現過有人類致病能力的蝙蝠冠狀病毒。因此，並沒有現實的蝙蝠冠狀病毒的人類致病威脅需要化解。Defuse項目是一個冠狀病毒功能增益改造研究項目，它實質上是在研究如何改造蝙蝠冠狀病毒，使之具有人類致病性，使之獲得各種人類致病能力；Defuse項目名為化解威脅，其實是打着預測蝙蝠冠狀病毒變異的旗號主動製造人類威脅。
Defuse項目計劃書截圖
由上圖可知：
1、Defuse是一個美國軍方項目，是美國國防部啟動的病毒研究計劃，項目的委託、主管、出資單位是美國國防部高級計劃研究局（DARPA）；
2、項目的承托單位和直接組織、領導者是生態健康聯盟（EcoHealth Alliance）
3、除Lead Organization生態健康聯盟外，參加項目實施的Team Members還有五家，分別是：
1）、Duke-NUS Medical School
杜克-新加坡國立大學醫學院，成立於2005年4月，由美國杜克大學(Duke University)和新加坡國立大學（National University of Singapore, NUS）聯合創辦。實際參加Defuse項目的是該院新發傳染病研究所所長王林發（新冠自然來源論的另一個大力鼓吹者）的團隊。
2）、University of North Carolina
北卡羅來納大學。實際參加項目的是教堂山分校的冠狀病毒全球頭號研究權威，冠狀病毒合成之父，冠狀病毒功能增益改造狂人Ralph S. Baric的團隊。
3）、Wuhan Institute of Virology（武漢病毒研究所）
實際參加項目的是該所的石正麗團隊。
4）、USGS National Wildlife Health Center（美國地質調查局國家野生動物健康中心）
5）、Palo Alto Research Center（帕羅奧多研究中心，母公司為施樂）
以上信息表明，Defuse項目的委託、主管、出資方是美國軍方；項目的承托方和直接組織、管理方是為美國政府工作的非政府組織--生態健康聯盟；五個項目實施單位，三家是美國病毒研究機構，一家是美國、新加坡合辦的病毒研究機構，另有一家外包研究機構--中國的武漢病毒研究所。
顯而易見，Defuse是一個徹頭徹尾的美國病毒研究計劃，而且它還是美國軍方的病毒研究計劃。
Defuse多次被捂蓋者、謊言者們（如在英國議會科學和技術委員會作偽證的博德研究所博士後Alina Chan（曾昱嘉））用作栽贓、嫁禍工具，在言及Defuse的時候，他們只說這是生態健康聯盟與武漢病毒研究所的合作項目，或只說武漢所是項目實施單位，對其它重要信息，他們一概隱匿不提。
新冠病毒的設計、產生與Defuse項目高度相關，新冠病毒的多項結構、特性，都與Defuse項目的研究、改造內容存在清晰的關聯，本文主要聚焦其中的furin酶切位點插入研究，也將順帶提及與宿主免疫系統交互相關的研究，其它與新冠病毒結構、特性有關的項目內容可能會在後續其它文章中介紹、展開。
武漢病毒研究所在Defuse這個美國病毒研究項目中扮演着外包單位的角色。武漢所於美國病毒研究，於Defuse項目的價值在於，它是病毒改造原材料--蝙蝠冠狀病毒豐富、有效提供者。我們看看武漢所在項目中的具體分工。
Defuse項目管理分工情況（計劃書第1頁部分內容截圖）
由上圖可知，武漢病毒研究所（石正麗博士團隊）的項目分工是：
Dr. Shi, Wuhan Institute of Virology will conduct viral testing on all collected sample, binding assays and some humanized mouse work.
武漢病毒研究所石正麗博士（團隊）將對採集的所有樣本實施病毒檢測，實施（病毒與ACE2的）結合測定，及實施一些人源化小鼠工作。
“人源化小鼠”前面提到過，就是表達人類ACE2的轉基因小鼠，“人源化小鼠工作”就是用表達人類ACE2的轉基因小鼠測試、鑑定蝙蝠冠狀病毒的hACE2結合能力和人體細胞進入、感染能力。
作適當展開，更細緻、具體點說，武漢病毒研究所在Defuse項目中的分工是：
搜集蝙蝠樣本，包括蝙蝠活體樣本和蝙蝠排出物樣本；
檢測（分離、鑑定、測序）樣本中的蝙蝠冠狀病毒；
測試所搜集、分離的蝙蝠冠狀病毒與人或動物ACE2的結合能力（只能少數蝙蝠冠狀病毒能結合蝙蝠、人類或其它物種的ACE2，通過結合ACE2受體這一途徑進入、感染宿主細胞），包括用人源化小鼠測試它們與人類ACE2的結合能力，即人體細胞進入能力。
簡而言之，武漢病毒研究所在Defuse項目中的分工就是搜集、分離、測序病毒原材料—蝙蝠冠狀病毒，並測試它們的特性。武漢所不負責對蝙蝠冠狀病毒實施功能增益改造。
再來看看北卡羅來納大學教堂山分校Ralph S. Baric（團隊）的項目分工：
Prof. Baric, Univ.N.Carolina, will lead targeted immune boosting work, build on his two-decade track record of reverse-engineering CoV and other virus spike protein.
北卡羅來納大學巴里克教授將基於他對冠狀病毒及（其它？這個other 有筆誤之嫌）病毒刺突蛋白二十年的反向工程經驗，領導靶向（定向）免疫增強工作。
正向遺傳工程是通過雜交或環境選擇壓力等外部手段間接改變生物基因；而反向工程（即反向遺傳工程或反向基因工程）則是直接編輯、改造生物基因。常用的反向遺傳（工程）基因改造手段包括基因剪刀、重疊PCR定點誘變或反向遺傳平台等。
換句話說，Ralph S. Baric的分工是，通過反向遺傳工程改造冠狀病毒及其刺突蛋白，領導靶向免疫增強工作。
“靶向免疫增強工作”涉及病毒與宿主免疫系統的相互作用，我在計劃書中尚末找到具體解釋，它可能是指增強改造病毒的免疫系統對抗能力。
下圖是Defuse項目計劃書第12頁部分內容截圖，它提及了合成嵌合病毒（synthetic chimeric viruses）、（與宿主）免疫系統交互（immune system interaction）、（病毒在）細胞內的生長（intracellular growth）、宿主發病機制（host pathogenesis）、宿主跳躍潛力（host jumping potential）（即跨物種感染、傳播潛力）等研究內容。
Defuse最值得關注之處是，項目中有一項病毒改造內容是，在SARSr-CoV中引入furin cleavage sites （FCS，furin切割位點，即furin酶切位點）。
註： SARSr-CoV即SARS-related-CoV，SARS相關的冠狀病毒，也稱SARS-like-CoV（類SAS冠狀病毒），主要指位於β譜系的那些蝙蝠冠狀病毒（有些蝙蝠冠狀病毒位於其它譜系）。SARS病毒通常被視為冠狀病毒β譜系的代表病毒，該譜系的其它病毒則被視為SARS-related-CoV或SARS-like-CoV。β譜系的主要成員是眾多蝙蝠冠狀病毒，同樣屬於β譜系的新冠病毒也是SARS-related-CoV或SARS-like-CoV。
在SARSr-Cov中引入furin cleavage sites（Defuse計劃書中第11頁部分內容截圖）
誰負責在蝙蝠冠狀病毒中引入（introduce）furin cleavage sites？就是Ralph S. Baric。furin cleavage site 通常是刺突蛋白S1/S2處或S2亞基上的一處結構；剛剛談過的Defuse項目分工說得很清楚，負責使用反向遺傳工程改造冠狀病毒及其刺突蛋白的，就是Ralph S. Baric（團隊）。
再看計劃書第27頁。
Defuse計劃書第27頁部分內容截圖
注意如下內容：
Subtask 4.5 Test synthetic modifications to viral spike proteins including RBD deletions, S2 Proteolytic Cleavage and Glycosylation Site, N-linked glycoylation(UNC)。
子任務4.5 測試病毒刺突蛋白的合成修改，包括RBD（氨基酸）缺失、S2 蛋白水解切割和糖基化位點、N-linked糖基化 (UNC，University of North Carolina，北卡羅來納大學) 。
可見，與多項刺突蛋白合成改造有關的測試，包括對furin酶切位點插入（即S2蛋白水解切割，插入furin酶切位點的作用就是促成furin蛋白酶對刺突蛋白進行水解切割，切割產生分離的整個S2亞基或包含融合肽的部分S2亞基）的測試，也由病毒改造團隊，“furin酶切位點插入”實施團隊--Ralph S. Baric團隊負責實施的。
Defuse項目中，Ralph S. Baric負責在蝙蝠冠狀病毒中設計、引入furin酶切位點，而新冠病毒（新冠病毒是基於蝙蝠冠狀病毒的骨架，經多重改造得到的）S1/S2處恰恰出現了“RRAR”furin酶切位點，這又是巧合嗎？
Defuse項目很可能已經實施（美國方面聲稱DARPA沒有批准Defuse項目計劃書，這很可能又是一個謊言）；新冠病毒應該就是Ralph S. Baric等人在Defuse項目實施過程中，或Ralph S. Baric自行嘗試Defuse項目有關設計時製造出來的（稍後將說明Ralph S. Baric很可能是Defuse計劃書的主要執筆人）。
IV 2018年1月生態健康聯盟向Baric支付秘密酬金
據U.S. RIGHT TO KNOW（美國有權知道）網站披露：
EcoHealth Alliance paid Dr. Baric an undisclosed sum as honorarium (January 2018).
（生態健康聯盟2018年1月向巴里克博士提供了一筆未公開的酬金）
https://usrtk.org/tag/ecohealth-alliance/
https://usrtk.org/wp-content/uploads/2020/12/EHAfunds_2017_Baric-Files.pdf
生態健康聯盟行政助理要求巴里克為所收酬金填寫W-9稅務表格的Email
生態健康聯盟因何向Baric支付酬金？可能有兩個原因：
1、預支給巴里克的Defuse項目研究資金或項目啟動資金；
2、巴里克是Defuse計劃書的主要執筆人，或巴里克與達薩克是計劃書的聯合執筆人，這是巴里克撰寫計劃書的酬金。
以下時間線可能包含着新冠病毒產生，新冠疫情來龍去脈的一些重要線索：
1、2017年12月19日，川普共和黨政府撤銷了奧巴馬禁令，全面重啟了危險病原體的功能增益研究（恢復了舉國性質的功能增益研究），重新為從事危險病原體功能增益改造研究的美國科學家提供聯邦資金；
2、大約同一時期，美國國防部高級研究計劃局（DARPA）啟動了一項名為defuse的冠狀病毒研究、改造計劃，並將之委託給生態健康聯盟組織實施；
3、2018年1月，生態健康聯盟向Defuse項目的絕對技術核心巴里克支付了一筆秘密酬金，這可能是該項目的啟動資金或撰寫Defuse計劃書的酬金；
4、2018年3月下旬，生態健康聯盟將Defuse計劃書提交至DARPA審核，並申請1400萬美元的項目經費。Defuse項目包含多項冠狀病毒功能增益改造課題，包括在冠狀病毒中插入furin酶切位點，包括研究冠狀病毒與宿主免疫系統的相互作用等等；
5、2019年7月5日，華裔病毒學家邱香果和他的丈夫，另一位華裔生物、病毒學家成克定，以及他們的若干中國學生被加拿大騎警強制帶離加拿大國家微生物實驗室（NML）；
邱香果夫婦曾安排其學生將約15種高危、極高危活體病毒經由2019年3月31日多倫多-北京的加航航班寄送至北京。加拿大政府至今仍以“危及加拿大國家安全，危及國際關係”為由拒絕公開邱香果事件未經修改、遮蓋的二百多頁文件，加拿大政府對邱香果事件多次撒謊，並一直捂瞞病毒郵件的收件人信息；
邱香果本人是著名的免疫學專家和埃博拉病毒研究專家，其丈夫成克定是艾滋病研究專家。新冠病毒有極其全面的宿主免疫系統對抗機制；新冠病毒中存在與埃博拉病毒相似的結構（具有免疫屏蔽功能的O-Linked聚糖結構）；新冠病毒中還有與艾滋病病毒高度相似的結構（gp120蛋白和Gag蛋白，gp120蛋白可幫助病毒感染CD4+T淋巴細胞，破壞免疫系統）。埃博拉病毒和艾滋病病毒都不是冠狀病毒；
加拿大NML經常與美國合作開展病毒研究，其合作者包括美國國防部。邱香果與同事庫賓格合作發明的著名埃博拉病毒治療藥物ZMapp中包含三個人源化抗體，這些抗體並非邱香果、庫賓格、NML的原創，它們是十幾年前美國軍方資助項目的研究成果；
加拿大衛生局（PHAC）多次聲稱，加拿大NML定期跟其他公共衛生實驗室共享病毒樣本。
6、2019年11~12月，新冠病毒在武漢被發現。新冠病毒具有多項明顯的人為設計特徵，比如，它有同支系所有近親都不具有的S1/S2處的furin酶切位點；再如，新冠病毒集免疫破壞、免疫屏蔽、免疫逃避、免疫抑制、免疫干擾等宿主免疫對抗機制於一身，在此之前，從未發現過任何一種冠狀病毒，任何一種非冠狀病毒具備如此全面的免疫對抗機制。
V Defuse 項目共同參與者王林發建議Baric迴避反對“陰謀論”的科學界聯署
2020年2月19日，國際頂級醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）在線發表了一篇由8個國家（英、德、美、澳、荷蘭、西班牙、馬來西亞、中國香港）的27名著名病毒學家、流行病學家聯合簽署的一份聲明：
Statement in support of the scientists, public health professionals, and medical professionals of China combatting COVID-19
支持抗擊COVID-19 的中國科學家、公共衛生專業人員和醫療專業人員的聲明
https://www.thelancet.com/lancet/article/S0140-6736(20)30418-9
聲明中說：
We stand together to strongly condemn conspiracy theories suggesting that COVID-19 does not have a natural origin. Scientists from multiple countries have published and analysed genomes of the causative agent, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), and they overwhelmingly conclude that this coronavirus originated in wildlife, as have so many other emerging pathogens. This is further supported by a letter from the presidents of the US National Academies of Science, Engineering, and Medicine and by the scientific communities they represent. Conspiracy theories do nothing but create fear, rumours, and prejudice that jeopardise our global collaboration in the fight against this virus. We support the call from the Director-General of WHO to promote scientific evidence and unity over misinformation and conjecture.
我們站在一起，強烈譴責暗示COVID-19 並非自然起源的陰謀論。來自多個國家的科學家已經發表並分析了SARS-CoV-2的基因組，他們壓倒性地得出結論，這種冠狀病毒與許多其他新出現的病原體一樣起源於野生動物。美國國家科學院、工程院和醫學院院長以及他們所代表的科學界的一封信進一步支持了這一結論。陰謀論只會製造恐懼、謠言和偏見，危害我們在抗擊這種病毒的全球合作。我們支持世衛組織總幹事呼籲促進科學證據和團結，反對錯誤信息和猜想。
很多人以為聯署者們是在為武漢病毒研究所、為中國說話；其實，這些科學權威、大腕們是在為科學界的領頭羊，開展舉國性質功能增益研究的國家—美國捂蓋子。這份打着支持中國抗擊疫情旗號的聲明的真正目的，是第一時間圍剿、扼殺“實驗室來源論”，打着科學的旗號堵口科學辯論，消聲科學質疑（合理質疑是最基本的科學精神）。
註：“實驗室來源論”一直被捂蓋集團閹割、偷換為“實驗室泄漏論”，以迴避、隱匿、掩蓋武漢之外的實驗室來源。
冠狀病毒頂級國際權威Ralph S. Baric的名字並沒有出現在聯署名單中。
在這一科學界聲明發表前兩周，約在2020年2月5日，王林發給彼得·達薩克寫信，建議他們三個人（王林發、達薩克、巴里克，都是Defuse項目成員）不參加科學界聯署，並與之保持距離；
註：關於王林發的一些背景信息。
王林發是杜克-新加坡國立大學醫學院新發傳染病研究所所長，杜克-新加坡國立大學由美國杜克大學(Duke University)和新加坡國立大學（National University of Singapore, NUS）聯合創辦，於2005年4月成立。王林發還是武漢病毒研究所新發傳染病中心科學顧問委員會主任。
王林發在Defuse項目中的分工是（參見前面章節III中的Defuse管理分工圖）：
Prof.Wang, Duke-Nati,Univ.Singapore, will lead work on broadscale immune boosting, building on his group's pioneering work on bat immunity.
杜克-新加坡國立大學醫學院的王（林發）教授將領導廣譜免疫增強工作（Baric在項目中領導靶向免疫增強工作），基於他的團隊對蝙蝠免疫的開創性工作。
2月6日，達薩克將王林發的意見轉達拉爾夫·巴里克，並用郵件標題強調：“No need for you to sign the Statement Ralph!!”，達薩克在郵件中還特意強調，他（達薩克）將設法使科學界的聯署不會關聯到他們三人的（病毒研究）合作。
巴里克當天覆信，認同這一決定，並稱，（我們參加聯署）看起來是在自我服務，這有失(損害)（聯署）的影響力。
巴里克和王林發二人依約沒有參加聯署，但達薩克經過斟酌，最終還是參加了聯署（達薩克是聯署的重要推動、促成者之一）。
達薩克向巴里克轉達王林發提議不簽署聲明的郵件及巴里克的覆信
上述郵件及迴避科學界聯署一事的合理解釋是：
1、新冠病毒的設計、產生與美國國防部高級計劃研究局（DARPA）啟動的Defuse項目高度相關；
2、Defuse項目的三個重要成員巴里克、達薩克、王林發或者是新冠病毒的核心設計人，或者是新冠病毒設計、製造的知情人，心中有鬼的三人刻意迴避科學界譴責“陰謀論”
的2.18聯署，是不願意世人聯繫、關注、了解他們參加Defuse冠狀病毒改造項目情況；
3、新冠病毒的核心設計者，就是在Defuse項目中分工負責對蝙蝠冠狀病毒實施功能增益改造，負責插入furin酶切位點，負責領導靶向免疫增強工作的拉爾夫·巴里克。
（未完待續）
