董士珍是佥书枢密院事董文忠的儿子。幼年时跟随名儒许衡学习儒学，通晓经史和蒙古语，善于骑射。开始事奉太子真金。至元十九年（1282年），担任参议枢密院事。至元二十三年（1286年），担任同知上都留守司事。桑哥掌管尚书省，敛财迎合元世祖，董士珍不依附桑哥。至元二十八年（1291年），担任山东东西道肃政廉访使。元成宗即位后，召为兵部尚书，转任吏部尚书，出为江浙行省参知政事。大德七年（1303年），入朝为中书省参知政事。元仁宗即位后，他和各位老臣同议朝政。出任河南江北行省左丞。皇庆二年（1313年），召拜为御史中丞。当时水旱多灾，奏请以选贤能担任地方官，减轻刑罚；轻徭薄赋。他曾对元仁宗说「臣等死生至微，若顾其微而使君有过举，国有阙政，何面目立朝廷之上」。死后谥号清献。

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