金紫光禄大夫南昌安侯王骞之子，八岁丧母，徐孝嗣见到他，称之为孝童。叔父王暕认为王规是家中的千里驹。王规十二岁略通五经大义。长大后口才也好。举州秀才，任郡主簿。

初任秘书郎，历任太子舍人、安右南康王主簿、太子洗马。天监十二年（513年），改筑太极殿，王规作《新殿赋》献给梁武帝。担任秘书丞，历任太子中舍人、司徒左西属、从事中郎。普通元年（520年），晋安王萧纲出为南徐州刺史，以王规为僚属，担任云麾谘议参军。很久以后，担任新安郡太守。普通三年（522年），父亲王骞去世，王规辞职服丧。丧除，袭封南昌县侯，担任中书黄门侍郎。梁武帝命他和殷钧、王锡、张缅为昭明太子近侍，受到太子礼遇。湘东王萧绎担任丹阳尹，集朝士宴会，命王规为酒令。王规从容对答「自晋南渡江左以来，未有兹举」。萧琛、傅昭在坐，都赞同他的话。

普通六年（525年），武帝在文徳殿为广州刺史元景隆饯行。宴会上，武帝命群臣用五十韵赋诗。王规作诗迅速，文辞优美，被武帝赞赏，即日任命为侍中。大通三年（529年），王规转任五兵尚书。不久领步兵校尉。同年。陈庆之北伐，占领洛阳、官员都向武帝称贺。王规退出宫廷说「道家有云：非为功难，成功难也。羯寇游魂，为日已久，桓温得而复失，宋武竟无成功。我孤军无援，深入寇境，威势不接，馈运难继，将是役也，为祸阶矣」。不久，洛阳梁军大败，王规言中。

中大通二年（530年），王规出为贞威将军、骠骑晋安王长史。中大通三年（531年）立晋安王萧纲为皇太子，王规担任吴郡太守。主书芮珍宗家在吴郡，以前太守都和他保持良好关系。王规却对芮珍宗冷淡，芮珍宗到建康，密奏：「不理郡事」。王规被召还建康，担任左民尚书。吴郡官民一千人到建康宫阙请让王规留任，武帝没有同意。

王规以本官领右军将军，没有就任，而任散骑常侍、太子中庶子、兼步兵校尉。王规称病为由没有受任、在锺山宗熙寺筑室而居。大同二年（536年）去世。享年四十五岁。追赠散骑常侍、光禄大夫，諡章。著有《注续汉书》200卷、《文集》20卷。其子王褒。

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