其父来曜于开元末任持节碛西副大使。来瑱自小随父征战，因功升为殿中侍御史、北庭行军司马。天宝中期官至赞善大夫，左拾遗张镐荐其才干，任为颍川（今河南许昌）太守。

安史之乱爆发后，坚守颍川，安禄山军多次攻颍川，无法攻克，皆畏之，称之「来嚼铁」。因功升防御使、河南淮南游弈招讨使，乾元二年，官至山南东道节度使。上元二年春天，击破史思明于鲁山，再战于汝州，又大破之。因功自傲，行军司马裴奰献计称：「瑱善谋而勇，恐后难制，即除之，可一战禽也。」

后召入京任兵部尚书、同中书门下平章事，充山陵使。宦官骠骑大将军兼内侍监程元振与来瑱不和，当初来瑱镇守襄阳时，程元振曾求他办事，遭到拒绝。程元振怀恨在心，唆使王仲升诬其与贼通谋，荆南节度使吕諲也说来瑱收揽人心恐怕久后难制，导致来瑱辖下四个州被另置观察使，辖区只剩六个州。而来瑱也记恨王仲升，在王仲升被史朝义将谢钦让围攻数月时不救，于是王仲升兵败被俘。广德元年（763年）正月，被流放播州（今贵州遵义），流放途中赐死于鄠县，籍没其家。来瑱冤死，藩镇无不痛恨元振。杜甫有诗曰：「来瑱赐自尽，气豪直阻兵」。其馀部由襄州右兵马使梁崇义统领。

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