裴肅年輕時與梁毗交友。仕北周，初任給事中士，累進御正下大夫。擔任行軍長史隨韋孝寬攻打淮南。580年，楊堅擔任丞相，裴肅說「武帝平定北方，墓土未乾，王朝就要變遷，這難道是天道嗎」。楊堅聽說後，很是不快，裴肅于是在家蟄居。

585年，擔任膳部侍郎。587年、轉任朔州總管長史，再轉貝州長史，有才能之名。仁壽年間，皇太子楊勇、蜀王楊秀、左僕射高熲全部倒台，裴肅上書請求「給楊勇、楊秀封一小國，讓他們慢慢改過」。文帝楊堅對楊素說：「裴肅為我家擔心，也是至誠」，召裴肅入朝。皇太子楊廣聽說，問張衡：「改變楊勇的待遇，他想要幹什麼」。張衡回答：「裴肅的意圖，是要像吳太伯、漢東海王一樣吧」。楊廣不高興。裴肅上京，在含章殿覲見文帝，文帝對裴肅說「我貴為天子，富有四海。後宮寵愛，不過數人。楊勇以下諸子，都是同母（獨孤皇后）所生。不能以愛憎輕易改變廢立」。表示不會再立楊勇了。

604年，文帝駕崩，煬帝楊廣即位，裴肅長期不得任用。後來嶺南地方治安惡化，任用裴肅為永平郡丞，很得民心。一年後，去世，享年六十二歲。南方少數民族追慕裴肅，在鄣江之浦為他建廟。其子裴尚賢。

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