毛銳為毛忠之孫，襲伏羌伯爵位。成化年間，協助鎮守南京應天府。弘治初年，鎮守湖廣地區、後改為兩廣。其平定民亂，屢有戰功。弘治九年攻破廣西叛亂，贈歲祿二百石。隨後接連平定思恩土官岑浚叛變、賀縣僮族民亂，加封至太子太傅。正德三年，劉瑾欲殺尚書劉大夏，毛銳授連坐而下詔獄。之後賄賂劉瑾，起用為漕運總督。再過一年，劉瑾被誅，毛銳被彈劾。正德六年，再次啟用平定劉六劉七起義。次年正月，與劉宸部交戰，後兵敗受傷，將印丟失。當時恰逢許泰援軍抵達後獲救。之後言官交相彈劾，于是召還，但不予加罪。明世宗即位後，再次啟用鎮守胡廣。三年後去世，贈太傅，謚威襄。