董士選年輕時跟隨父親董文炳在軍中，白天治武事，夜間讀書不輟。至元九年（1272年），輔助父親在正陽築兩城。次年，從正陽發兵攻宋朝。至元十二年（1275年），跟隨父親在焦山之戰，大敗南宋水軍。追至東海，招降海盜張瑄等。為管軍總管。進軍臨安府（杭州），次年，宋朝降元，跟隨董文炳入宋宮，收文書圖籍。還軍，立前衛親軍，為前衛指揮使。至元十六年（1279年），任都指揮使。至元二十三年（1286年），僉湖廣行樞密院事，將指揮使讓給其弟董士秀。至元二十四年（1287年），與李庭領漢軍跟隨忽必烈征乃顏，率軍力戰有功。忽必烈召他論議政事，讓他以中書左丞身份與平章政事徹理出鎮浙西，除去聚斂之臣，解除水旱之害。至元二十八年（1291年），任江淮行省左丞，將貪淫驕橫的江南釋教總攝楊璉真伽械拿于市，恢復豪民所占澱山湖。後改任為僉江南行樞密院事。元成宗即位後，先調任建康（即今日南京）的行樞密院僉事，後拜為江西行省左丞。當時，贛州的劉六十等反元起事，董士選聽從幕僚元明善的建議，剿撫並用，以撫為主。董士選在江西任職期間，一批江南文人被董士選發現並推薦給了朝廷，如吳澄、虞集等。又拜江南行御史台中丞。入朝為僉樞密院事，拜南台御史中丞，領侍儀司事。曾進諫極力反對丞相完澤用劉深之言，進行攻打八百媳婦國，以此與成宗反覆爭辯。劉深兵敗後，成宗以董士選之言為是。大德七年（1303年），出為江浙行省右丞。改鎮汴梁，任河南行省平章政事，沒有就任。元仁宗即位，擔任陝西行省平章政事，一年多後告老歸家。他晚年好讀《易經》，淡然終身，每次任官，必賣先業田廬作為資財，時人稱他為廉吏。去世後，謚忠宣。其子雲南行省參知政事董守忠、侍正府判官董守愨、知威州董守思。